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GMP-/ GEP-Produktion (1)

„Ein zukunftsfähiges Konzept ist immer ein wirklich zu Ende gedachtes Konzept mit Zukunftsoptionen.“

Dipl.-Ing. Elke Schmid

Compliance Spezialistin / Beraterin

Konzeption von Lean-GMP / GEP Produktionsanlagen / -räumen

Herausforderung

Die GMP/GEP Leitlinien geben in neun Kapiteln im Teil I, neunzehn Anhängen im Teil II, sowie in Teil 3 durch die GMP verwandten Dokumente sehr strukturiert aber auch sehr umfangreich die regulatorischen Forderungen wieder. All diese Anforderungen und Interpretationen müssen im GMP-Engineering berücksichtigt sein.

Gleichzeitig laden aber auch die vielen Freiheitsgrade der Leitlinien ein, eigene smarte Ideen zu entwickeln und zu implementieren. Mit Hilfe dieser lassen sich bei der Konzeption, Umsetzung und vor allem in der Zukunft die Komplexität reduzieren, Effizient und Effektivität steigern und genug Raum für die schnelle Skalierung der Produktion ermöglichen. Ein zukunftsfähiges Konzept ist immer ein wirklich zu Ende gedachtes Konzept.

Best Practices

Bei Projekten, bei dem keine (GMP-) Anforderung vergessen werden darf und hinterher alle Zahnräder der Produktion ideal ineinandergreifen sollen oder müssen, ist das systematische Vorgehen durch Checklisten und einem detaillierten Projektmanagement entscheidend.

Gleichzeitig kann aber auch ein unstrukturierter Kreativprozess die brillanten Ideen zutage fördern, die das entscheidende Puzzleteilchen liefert, um das Konzept noch einmal deutlich zu verbessern und Zukunftsoptionen zu gewinnen.

Von unschätzbarem Gewinn ist der Erfahrungsaustausch mit Spezialisten, die nicht nur neue Konzepte entwickelt haben, sondern auch über die Erfahrungen aus dem Routinebetrieb berichten können.

So kann das GRÜNEWALD-Team unterstützen

Das GRÜNEWALD-Team unterstützt in dieser Phase nicht nur mit der Fach- und Beratungskompetenz beim Thema cGMP-Engineering, sondern auch mit praktischen Lösungsvorschlägen, die sich aus der Vielzahl der Kundenprojekte, in denen wir bisher gearbeitet haben, als besonders smart bewährt haben.

Neben dem Ideenpool hat für uns der GRÜNEWALD Lean-GMP Beratungsansatz eine besondere Bedeutung, weil wir so sicherstellen, dass wir alle potentiellen Möglichkeiten der Effizienzsteigerung und Skalierung der Produktion besprochen haben.

Erarbeitung einer Lean-GMP / GEP Dokumentation

Bei der Entwicklung und Optimierung von Qualitätsmanagementsystemen gilt der gleiche Grundsatz wie bei der GMP/GEP Dokumentation: Die umfangreichste Dokumentation ist in den seltensten Fällen die beste und smarteste Umsetzung.

Aus unserer Praxiserfahrung führt der scheinbar schnellste Weg zur GMP-Dokumentation, allgemeingültige Vorlagen mit angeblicher „Audit Garantie“ leicht abzuändern, fast immer in eine Sackgasse.

Daher beziehen wir immer die Beteiligten beim Aufbau der schlanken GMP-Dokumentation mit ein. So ist sichergestellt, dass die gemeinsam erarbeitete Lösung auch in der Praxis funktioniert und die Erfahrungen sowie Verbesserungsvorschläge des Teams auch nicht ungenutzt bleiben.

Professionelles GMP-Engineering und Projektmanagement bedeutet für GRÜNEWALD Compliance Spezialisten / Berater immer, das Team unserer Kunden durch praktische Lösungswege, alternative Lösungsvorschläge und Moderation auf dem Weg zur eigenen Lösung zu begleiten.

Dabei empfehlen wir, den rRisikobasierten Ansatz wo immer möglich in den Prozessen zu verankern.

 

# EU-GMP, PQS, GEP

Hygienekonzeption und Qualifizierung

Für die Herstellung von Medikamenten und (sterilen) Medizinprodukten gelten besondere Anforderungen, um das Risiko einer Kontamination mit Keimen, Partikeln und Endotoxine möglichst gering zu halten. Deswegen ist ein einheitliches, umfassendes und klar verständliches Hygienekonzept so wichtig.

Vieles hängt von der Fertigkeit, der Qualifikation und dem Verhalten des Personals ab.

Die praktische Umsetzung gelingt, wenn allgemeingültige Regeln durch ein individuelles Gesamtkonzept ersetzt wird, dass die individuellen Gegebenheiten (Gebäude / Räumlichkeiten, Maschinerie, Ausstattung, Reinraumbekleidung, Abläufen etc.) berücksichtigt.

GRÜNEWALD-Spezialisten unterstützen QS-/QA- Spezialisten und Hygienebeauftragte gerne bei der (Weiter-) Entwicklung solcher ganzheitlichen Hygienekonzepte.

Wir stützen die Konzeption gerne auf den Risikobasierten Ansatz, um sicherstellen zu können, dass wir eine effiziente und anwendbare Lösung implementieren.

# EN ISO 14644, EU-GMP, VDI 2083, Reinraum, Reinheitsklassen, EudraLex Volume 4, 21 CFR 210/211, PIC/s, WHO/EU-GMP

Reinigungsvalidierung in Theorie und Praxis

Bei der Reinigungsvalidierung muss der dokumentierte Beweis geführt werden, dass ein festgelegtes und beschriebenes Reinigungsverfahren reproduzierbar zum erwünschten Erfolg führt.

Die risikobasierte Betrachtung muss sämtliche Stoffe, die in das nachfolgende Produkt gelangen können, beinhalten. Hierzu zählen Rückstände von Wirkstoffen, Reinigungsmitteln, Betriebsmittel und deren möglichen Abbauprodukten.

Hinsichtlich der Festlegung von Akzeptanzkriterien zur Rückstandsbestimmung nach der Reinigung wurden durch die Revision des GMP-Leitfadens und der PDE-Leitlinie der EMA ein neuer Ansatz vorgegeben.

Die erfolgreich durchgeführten Reinigungsvalidierung erlaubt es, dann im Routinebetrieb die Zahl der Probennahmen und analytische Kontrollen nach der Reinigung auf ein notwendiges Maß zu reduzieren, welches der risikobasierten Betrachtung Rechnung trägt

Das GRÜNEWALD-Team setzt bei der Reinigungsvalidierung auf eine klar strukturierte und detailliert geplante Vorgehensweise, die sich aus dem Risikobasierten Ansatz ableitet.

Durch die Bildung von Equipmentgruppen und eine Worst-Case-Betrachtung lässt sich die Validierung besonders effizient und zeitsparend realisieren.

# EU-GMP, Pharmaceutical Inspection Convention, PI 006-3, FDA Guide of Inspection of Validation Cleaning Processes

Validierung von Sterilisationsverfahren

Da Sterilität ein entscheidendes Qualitätsmerkmal für sterile Medizinprodukte und Arzneimittel darstellt und eine 100% Prüfung nicht immer möglich ist, muss diese durch die Verwendung eines validierten Herstellprozesses sichergestellt werden.

Dabei werden in der Regel mehrere Faktoren und Prozessabschnitte kontrolliert, z.B. der Bioburden und das Sterilisationsverfahren.

Der zweite Entwurf des überarbeiteten EU-GMP-Anhangs 1 (2020) zur Herstellung steriler Arzneimittel stellt einige Neuerungen vor. Den Stand der Technik bezüglich Sterilisationsverfahren mit feuchter Hitze von Medizinprodukten stellt die DIN EN ISO 17665-1 dar. Es ist die Nachfolge-Norm der DIN EN 554 (58946-6).

GRÜNEWALD GMP- Spezialisten unterstützen bei Projekten zur Wahl der Sterilisationsmethode, als auch bzgl. der Entwicklungsdaten und der Herstellungsdaten, die zum Nachweis der Eignung des gewählten Sterilisationsprozesses nötig sind.

Dabei können wir über die im GMP-Qualitätsdossier erwarteten Informationen und auf Themen wie die Umweltüberwachung oder die Reinigung / Sterilisation von Produktionsanlagen etc. hinausgehen.

# EU-GMP Anhang 1, EN ISO 17665-1, EN 554

Aseptische Prozess-Simulation (APS)

Die aseptische Produktion ist der kritischste Schritt in der Arzneimittelherstellung und Produktion steriler Medizinprodukte. Es sind besondere hohe Anforderungen zu erfüllen, um das Risiko einer Kontamination mit Keime, Partikeln und Endotoxine möglichst gering zu halten.

Die Produktqualität kann in der Regel nicht durch Endkontrollen sichergestellt werden, so dass die Validierung des Verfahrens mittels Nährmedienabfüllung (Media Fills, Bouillon-Abfüllung, Prozesssimulation) als Nachweis der Produktsicherheit regelmäßig erforderlich ist.

Die FDA „Guidance for Industry – Sterile Drug Products Produced by Aseptic Processing“ aus dem Jahre 2004 und der Annex 1 des EU-GMP-Leitfadens aus dem Jahr 2008 sind hier nach wie vor die regulatorischen Grundlagen. Nicht selten wird das Thema zum Schwerpunkt bei behördlichen Inspektionen.

Im GRÜNEWALD-Team arbeiten Ingenieure, Naturwissenschaftler und Biotechnologen, was zusammen mit den Spezialisten unserer Kunden aus unserer Praxiserfahrung die ideale Besetzung solcher Projekte ist.

Wir übernehmen gerne die Vorbereitung der Projekte sowie Dokumente und begleiten das Team von der ersten Konzeption bis zum Projektabschluss.

# APS, Media Fills, EU-GMP Anhang 1, FDA, sterile drug products, ISO 13408, PIC/S Guide PI 007-6

DS / API Transportvalidierung

Medikamente und Active-Pharmaceutical-Ingredients (API) unterliegen während der Produktion, der Lagerung und insbesondere dem Transport Schwankungen in den Umgebungsbedingungen wie Temperatur, Feuchte und Handhabung. Da dies die Qualität von Arzneimittel und APIs stark beeinträchtigen kann, unterliegt die Logistik und Distribution strengen Vorschriften (GDP 2013/C).

Die in der Zulassung beschriebenen Bedingungen (normalerweise die Lagerbedingungen) und die Angaben im Produktspezifikationsdossier (für Prüfpräparate) sollten sich auf Daten aus der Produktstabilität und Risikoanalysen beziehen.

Das GRÜNEWALD-Team unterstützt gerne bei der Vorbereitung und Moderation von Risikoanalysen, die neben dem Temperatureinfluss auch weitere Faktoren wie z.B. klimatische Einflüsse, Verspätung beim Transport, Probleme bei der Aufzeichnung von Umgebungsbedingungen, falsches Lagerung etc. umfasst und die während dem gesamten Transport zu überwachenden kritischen Umgebungsbedingungen identifiziert.

Wir können auch die Validierung des Transportprozesses gemäß GDP (Good Distribution Practices) oder das Mapping von Lagern, Distributionsbereichen, Kühleinheiten, Transporter, Crossdocking, etc. übernehmen; von der (risikobasierten) Konzepterstellung über den Validierungsmasterplan bis zum Abschlussbericht.

# GDP, thermisches Mapping

Gerne stehe ich Ihnen als direkter Ansprechpartner zur Verfügung

bschleimer

Dipl.-Ing. (FH)

Bernd Schleimer

Senior Berater,
Leitung Kundenbetreuung und Vertrieb